《特别健康》 药动学-药效学(PK-PD)结合模型是综合研究药物在体内的动态变化过程与其药效消长之间关系的一种有力工具,它借助数学方法定量表述浓度(或剂量)、时间和效应三者之间的内在关系,对药物的研究开发及合理使用具有普遍的指导意义.PK-PD模型可按药动学与药效学联结方式的不同分成4种基本类型.近年来,神经网络技术、最优设计理论推动了具有多成分多靶点作用特征的PK-PD模型的发展.本文最后重点介绍了PK-PD模型在新药研发的临床前和临床阶段的应用以及当前研究热点,并对今后的发展趋势进行展望.血管肽酶抑制剂是单一结构的化合物分子,具有双重的抑制作用,即抑制血管紧张素转化酶和中性内肽酶的活性.能降低肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性,减少血管紧张素Ⅱ及醛固酮的生成；阻止中性内肽酶降解心房钠利尿肽、脑钠利尿肽等钠利尿肽及缓激肽,从而产生利尿排钠、增加血管舒张性的作用,其作用比单用血管紧张素转化酶抑制剂或中性内肽酶抑制剂更有效.主要概述了血管肽酶抑制剂的药理作用及新药研发情况.药物基因组学研究宿主基因层面对药物安全性与有效性的作用,指导新药研发过程.但宿主基因层面不能完全解释个体间药效差异.药物微生物组学是药物基因组学的重要扩展,研究肠道微生物对药物安全性与有效性的影响.目前与肠道微生物相关的大数据、多组学分析、粪菌移植、合成生物学等学科与技术已逐步在新药研发中应用,本文综述了新药研发的现状以及肠道微生物与药物相互作用,概括了目前肠道微生物相关药物的研发进展. 近年来,经过各国政府的不懈努力,全球抗结核病(TB)成绩斐然.然而,自上世纪90年代以来,耐药TB(DR-TB)包括耐多药TB(MDR-TB)开始在全球范围内蔓延,目前已发展成为临床医生所必须经常面对的棘手问题,严重威胁人类健康.遗憾的是,目前针对MDR-TB缺乏行之有效的治疗方案,加之治疗药物的匮乏和对现有药物的不当使用甚至滥用,使得MDR-TB的治愈率低、复发率高.因此,亟需研发新型抗MDR-TB药物.经过药物化学家的孜孜努力,目前己筛选得到了若干对MDR-TB具有良好活性的化合物.特别值得一提的是,具有全新作用机制的贝达喹啉和迪拉马尼无疑是近50年来抗TB新药研发的杰出代表,二者目前己被多个国家和地区批准用于MDR-TB患者的治疗.本文归纳了近年来所发现的具有抗MDR-TB活性的新化合物的研究进展,以期为药物化学家发现新的抗MDR-TB药物提供理论依据.本文首先对2018年FDA药品与审评中心(CDER)批准上市新药的总体概况进行了总结和分析,然后按照当前新药研发的热点治疗领域,分别从肿瘤治疗、心血管疾病、免疫治疗、神经退行性疾病以及血液系统疾病等重点领域,着重对处于研发管线后期的部分重磅潜力药物的作用机制、临床研究以及市场价值等角度进行介绍和评述. 神经病理性痛是神经系统炎症或损伤后引发的一种慢性疼痛,其发病机制复杂,目前仍缺乏有效的治疗药物.近年来针对P2X4受体的蛋白结构及配体结合相关的重要部位开展了大量研究,发现表达于脊髓背角小胶质细胞的P2X4受体在神经病理性痛的发生和发展过程中具有重要的作用,提示其可能参与了神经病理性痛的发病.本文就P2X4受体的结构及其参与神经病理性痛的可能机制作一综述,试图为靶向P2X4受体研发新型抗神经病理性痛药物提供新的线索. 近年来,随着我国医药行业迅速发展与医药国际化进程,对药品研发提出较高的要求,多种制药企业不断投入新产品研发中,进而在新产品研发中加强项目管理至关重要.科学、有效的项目管理应用于新药研发中,可有效促进项目进展顺利进行,以此提升工作人员工作效率,提高新药研发成功率,此外,还可在一定程度上降低企业成本与风险,避免资源浪费.因此本文就项目管理应用于新药研发中进行分析,研究其实行的必要性与可行性,以此提升新药研发的项目管理水平,促进企业良性发展.毒性已成为新药开发过程中淘汰的主要原因.近年来制药和生物技术工业的研究人员开发了多种新技术以便在药物发现和开发过程中尽早确定化合物的安全特性.笔者首先对药物毒性产生的原因如药靶的特异性、药物的分子结构、药物代谢和代谢动力学等方面进行了分析,再介绍了近几年早期毒性筛选的新技术,包括预测模型、体外高通量毒性筛选、活性代谢产物的检测、高内涵筛选技术、动物实验.20世纪70年代,计算机辅助药物设计( Computer-Aided Drug Design, CADD)正式发展为一门新兴技术。分子对接技术( Molecular Docking)作为计算机辅助药物设计的一种主要方法,目前已被广泛应用于新药研发的多个环节。本文不仅介绍了分子对接的基本原理、分子对接常用方法和常用软件,还着重介绍了分子对接在新药研发中的具体应用,包括药物发现阶段的早期虚拟筛选、药物作用靶点发现、药物潜在作用机制研究以及药物代谢位点的预测。此外,还对分子对接技术在新药研发领域的应用前景进行展望。 慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种以气流受限为主要特征的慢性呼吸道疾病,它与气道和肺部对有害气体或有毒颗粒的慢性炎性反应密切相关,并且有可能进一步发展为肺心病和呼吸衰竭.COPD发病机制复杂,目前普遍认为COPD是多种基因遗传与环境因素相互作用的结果,且尚无安全有效药物用于治疗该疾病.本文从氧化应激、蛋白酶/抗蛋白酶失衡、免疫机制、细胞衰老和细胞修复机制、细胞坏死和细胞自噬等方面综述了 COPD的发病机制,并分别介绍了潜在的治疗靶点以及相关药物的研究进展,主要包括β2受体激动剂、毒蕈碱拮抗剂、茶碱及其衍生物、靶向炎症介质的药物、蛋白酶抑制剂、激酶抑制剂、PED4抑制剂、腺苷受体调节剂、抗氧剂等,以期为COPD的新药研发提供参考.伊马替尼开启了胃肠间质瘤（GIST）精准治疗的时代，而近年来面对伊马替尼的耐药，始终缺乏令人满意的治疗药物。近期一系列新药的出现，不仅为打破这一局面带来了新的希望，同时再次验证了GIST药物研发仍需锁定驱动基因作为主要靶点。其中以阿泊替尼和瑞普替尼为代表的新药，显示出了令人惊喜的疗效，同时，其可能带动GIST药物治疗开启新的局面。以不同原发基因突变与继发耐药突变为引导的GIST药物精准治疗，必将取代传统的依据治疗线数的指南推荐。 随着耐药菌的快速发展,耐药基因也不断增多,通过水平或垂直传播,使得超级细菌家族不断扩大,已经成为危害公众健康的一个重要问题,几乎能够引起人类感染的大多数细菌都能对临床上使用的各种抗生素产生抵抗.论文主要阐述了超级细菌新药研发的几个方向,抗生素创新研发的途径,超级细菌疫苗的研发进展,中药对超级细菌的抑菌机理及研究进展,从其他微生物体内发现和提取抗菌物质,微生态制剂的抑菌优势和发展,利用群体感应系统参与耐药机制的形成调控耐药菌的产生.骨与软组织肉瘤是一类高度异质性的间叶源性恶性肿瘤,具有复杂的生物学行为和分子遗传学特点.化疗虽然是进展期或转移性肉瘤的主要治疗手段,但疗效并不理想.近年来,随着基础研究、基因测序和药物研发的深入,多种靶向药物的疗效在骨与软组织肿瘤的临床试验和实践中得到了不同程度的验证,部分新药获得适应证批准或进入优先审批.这些药物或可改变我们当前和未来的临床实践.
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